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    今天轟動全球的抗癌新藥Niraparib到底是個啥?
    作者:    來源:    發布時間:2016-06-30

    今天早上,美國波士頓邊上的一個生物技術公司Tesaro火了,股票開市后翻了一倍還多,從$37瞬間飆到$77。這一切都因為公布了它抗癌新藥Niraparib的三期臨床實驗數據,結果出人意料的好,肯定會不久上市。

    這是生物制藥圈的常態,高風險高回報。任何新藥臨床結果出來之前,誰都不敢打保票,如果失敗,一文不值,如果成功,股價暴漲。在今天之前,Tesaro股價一年之內其實已經跌了33%,一夜之間咸魚翻身。不知會有多少“專家”跳出來說:“我早就讓你們抄底吧,不聽我的!”

    談錢傷感情,咱還是聊科學吧。

    到底是個啥

    這是個什么神藥呢?

    它名字叫Niraparib,是一個針對PARP基因的靶向藥物,主要針對的是BRCA1/2基因突變的癌癥,比如卵巢癌和乳腺癌。對了,它是口服藥,所以病人按時在家里吃就好,不用去醫院輸液啥的。

    它效果到底有多好?

    今天公布的是針對晚期卵巢癌的三期臨床數據,而且病人都是化療后復發,沒有別的好辦法。結果顯示對有BRCA基因突變的卵巢癌,每日口服Niraparib一次,“中位無進展生存時間”是21個月,而對照組(使用化療)的病人,只有5.5個月。

    “無進展生存”是癌癥臨床試驗最常用的指標之一,描述的不是病人總生存時間,而是有效控制腫瘤的時間,這段時間內,腫瘤可能是縮小,也可能是沒變,總之,沒有惡化,病人生活狀態會比較好,生活質量高。

    21個月對5.5個月,幾乎是4倍!

    當然,病人的總生存時間一般會顯著超過“無進展生存”,也就是說使用Niraparib的BRCA突變病人,平均都能存活遠超21個月,對復發的晚期卵巢癌病人來說,這是很驚人的。

    毫無疑問,一旦此藥上市,醫生和病人都會毫不猶豫選擇,這就是這個藥值錢,股票公司暴漲的根本原因。

    黑社會最怕混亂

    剛才說了,Niraparib是屬于PARP抑制劑,這是一類針對PARP基因的靶向藥物,它不是對任何癌癥都有效,而是主要用于BRCA1/2基因突變的病人,這體現了現在常說的癌癥“精準醫療”。

    為什么PARP對BRCA突變癌細胞特別有效?

    PARP和BRCA是細胞內負責修復DNA突變的兩個主要基因,是守護我們細胞健康的“左右護法”。由于環境的影響,我們身體里隨時隨地都在發生DNA突變,但由于這兩個護法的存在,保證了DNA突變后,99.9999%以上都能被順利修復,不然癌癥發病率會比現在高得多。

    但有些人由于先天或者后天原因,細胞BRCA基因本身就發生了突變,失去活性,因而他們的DNA突變后修復概率大大減弱,會快速積累更多的基因突變,這類人群產生癌癥的概率也就大大增加。

    由于還不完全清楚的原因,BRCA突變后主要影響女性,尤其會導致卵巢癌和乳腺癌提高。乳腺癌概率從不到10%,增加到55%到65%。卵巢癌概率從1%,最多增加到39%。

    BRCA突變對癌細胞來說是雙刃劍。

    一方面,它是優勢,因為它能更快地積累基因突變,進化得更快,更容易產生耐藥性,等等。

    但另一方面,它是劣勢,因為已經沒有BRCA的癌細胞,如果再沒有了PARP,就徹底失去了修復DNA的能力,這會導致極度混亂,很快細胞就會死亡,即使癌細胞也不行。由于已經沒有BRCA,癌細胞變得非常依賴PARP。一點混亂是優勢,徹底混亂誰都受不了。

    最強調組織紀律性的是誰?不是普通群眾,而是黑社會。

    癌細胞就像黑社會,他們喜歡通過BRCA突變來獲得一些“不守規矩”的能力,平時很爽,但BRCA+PARP同時沒有的話,就變成了“自殺性瘋狂”。黑社會,卒。

    使用PARP抑制劑,BRCA突變癌細胞會徹底無法修復DNA,因此崩潰,而正常細胞因為還有BRCA存在,沒有PARP仍然能修復DNA,只是效果差一些,但能夠存活。這就是PARP抑制劑作為靶向藥物,選擇性殺死BRCA突變癌細胞的原因。

    Niraparib應該會是第二個上市的PARP抑制劑,去年阿斯利康已經上市了PARP抑制劑Olaparib(也叫Lynparza),它因為效果顯著被批準用于BRCA突變的卵巢癌,銷售峰值預計會達到每年20億美元!

    毫無疑問,這是個巨大的市場,因此后面還有好幾個類似藥物在追趕,光在美國就還有Rucaparib(Clovis公司),Talazoparib(Medivation公司)。咱們中國也有,走在最前面的“百濟神州”BGB-290,已經在澳洲臨床試驗中展現了療效,希望能盡快在中國開展臨床試驗,惠及患者。

    這些藥雖然在某些特性上有點不同,但機理大致相同,最后肯定都會搶同樣的市場。站在公司商業角度來說,是挺大的挑戰,但對病人來說,選擇多肯定是好事,何況這樣的競爭應該會導致藥物價格下降,政府談判的砝碼增加,最終希望醫保能承擔,不然一個月上萬中國多數人吃不起。

    雖然PARP抑制劑主要針對人群是乳腺癌和卵巢癌病,但其它癌癥中也有部分攜帶BRCA突變,或者別的DNA修復缺陷,它們理論上使用PARP靶向藥物效果也會不錯,包括部分前列腺癌,輸卵管癌,胰腺癌,兒童急髓白血病等。針對它們的臨床試驗都在進行中,拭目以待。

    年輕女性的福音

    PARP抑制劑的成功對年輕女性患者尤其重要。

    所有乳腺癌中大概只有1%是BRCA突變,但是在40歲以下年輕女性中的比例高得多。這不難理解,癌癥發生需要多個基因突變,因此一般要很多年的積累,但如果BRCA突變,會導致基因突變加快,因此這些人年輕時候得癌癥的幾率更大。

    姚貝娜,陳曉旭都是年輕乳腺癌患者,后來也都因此去世。從概率上講,她們很可能攜帶BRCA基因突變,如果真是這樣,使用現在的PARP抑制劑,或許會有非常不同的結果,很可惜,她們沒有等到這樣的機會。

    最近38歲的滴滴總裁柳青也患上乳腺癌,我很佩服她公開的勇氣,祝福她治療順利。她的這種情況也肯定應該做BRCA檢測,無論結果如何,都能更好地針對性用藥。

    同時,如果年輕女性患者有子女,或者以后準備生育,這些基因突變的信息還能指導是否需要給子女做類似檢測,以便了解風險。

    今天這個新聞,心里情緒最復雜的可能是另一位年輕女性:好萊塢影星安吉麗娜. 朱莉。

    這位世界“最性感的女人”,由于攜帶遺傳性BRCA1基因突變,預測87%概率會在70歲之前得乳腺癌或者卵巢癌,于是她在事業巔峰期,37歲做了預防性雙側乳腺切除,39歲又做了卵巢切除,震驚世界。

    她的舉動喚起了全世界無數人對BRCA基因突變,遺傳性癌癥,癌癥篩查的理解,拯救了很多人,絕對是功德無量。

    但她自己,或者其他類似的突變攜帶者,如此“壯士斷腕”是否是最佳選擇,科學界一直是有很大爭議的。

    首先因為87%的概率不是100%,她不一定會得癌癥,而做預防性切除對身體的損傷是100%。對于朱莉來說,她最大的愿望是“參加子女的大學畢業典禮”,因此她不愿意冒險。這是個人選擇,無可厚非。

    Niraparib這樣突破性藥物帶來了另一個更難回答的問題:如果癌癥不再是絕癥,這樣做是否還值得?

    朱莉做決定的時候,她如果患病,面臨的是手術,化療,效果一般,復發率高。而現在,Niraparib 證明了靶向藥物可以幫助BRCA突變的晚期卵巢癌病人,即使疾病復發后,平均還能高質量生活兩年。后面還有PD1抑制劑等新型免疫藥物,理論上也會對BRCA1突變病人有非常不錯的效果。新的靶向藥物+免疫藥物,或許不久大部分BRCA突變癌癥就能被變成慢性病。

    假設朱莉不做手術,60歲真的得了癌癥,那已經是20年之后了,科學的進步很快,萬一到時候有更大突破呢?

    朱莉:如果能重來一次,你還會做同樣的決定嗎?

    Carley Moon,癌癥康復者

    (乳腺癌)

    (生物谷Bioon.com)

     

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